Por: Alexis M. Cruz Chacón*
Hematólogo - Oncólogo
El tratamiento del Mieloma Múltiple representa un gran reto, ya que ninguna de las terapias disponibles en la actualidad se considera curativa. El mejor entendimiento de esta malignidad hematológica ha dado paso al surgimiento de nuevos tratamientos que se consideran igual o más efectivos que los tratamientos convencionales y representan la promesa de mejores resultados en el futuro. La inmunoterapia ha sido sin duda un gran ejemplo de estas terapias y está marcando el rumbo del manejo del mieloma múltiple.
La inmunoterapia en el tratamiento del Mieloma Múltiple
Por muchos años el tratamiento estándar de primera línea más efectivo para mieloma múltiple (MM) fue la terapia de inducción seguida por consolidación con un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo en aquellos pacientes considerados candidatos adecuados. Sin embargo, a pesar de su efectividad este tratamiento aún no se considera curativo. Todavía una cantidad significativa de pacientes presentan una recaída de su enfermedad, incluso después de recibir un trasplante autólogo. Es por eso que existe una necesidad de mejores opciones de tratamiento.
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En la última década, el descubrimiento y aprobación de agentes de inmunoterapia ha dado paso a la disponibilidad de mejores opciones de tratamiento para la población de pacientes con MM. Estas terapias han impactado de forma significativa a un grupo de pacientes cuyas opciones eran limitadas o subóptimas, como los pacientes no considerados candidatos a un TPH autólogo, aquellos con enfermedad de alto riesgo, y con enfermedad refractaria o múltiples recaídas.
Los anticuerpos monoclonales, la terapia celular y los anticuerpos bi-específicos, son los tratamientos de inmunoterapia que más han impactado el manejo del MM. Estos han demostrado su eficacia en diversos ensayos clínicos, tanto en primera línea como en recaída. Actualmente existen varios de estos agentes aprobados que pueden ser utilizados para el tratamiento de MM. Otros tratamientos de inmunoterapia que se encuentran actualmente bajo investigación para determinar su potencial beneficio son los anticuerpos conjugados y los inhibidores de punto de control inmunitario (Checkpoint inhibitors).
Modalidades de Inmunoterapia para Mieloma Múltiple y sus mecanismos de acción
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales (MoAbs) fueron las primeras drogas de inmunoterapia que se integraron al tratamiento de MM. Estos agentes son proteínas que se adhieren a un receptor o antígeno específico en las células plasmáticas malignas. Los MoAbs se han convertido en parte esencial del tratamiento de MM debido a que añaden un efecto terapéutico adicional tanto en la célula tumoral (CDC, ADCC o ADCP) como sobre el sistema inmunológico, mejorando significativamente la efectividad del tratamiento sin aumentar su toxicidad. Varios MoAbs han sido aprobados en combinación con otros fármacos para el tratamiento inicial y de rescate de pacientes de MM.
El primer MoAb en ser aprobado para el tratamiento del MM fue elotuzumab y está dirigido contra SLAMF-7 (Signalling lymphocytic activating molecule family member 7). Esta molécula es expresada por las células NK, que son activadas mediante la unión del anticuerpo monoclonal, y por las células plasmáticas sobre las que elotuzumab ejerce un efecto antitumoral. Elotuzumab está aprobado en combinación con lenalidomida o pomalidomida junto a dexametasona para pacientes que han recibido 1-3 líneas de tratamiento previas.
El segundo MoAb en ser aprobado fue daratumumab y está dirigido contra la glicoproteína CD38, que esta presente en la superficie de las células plasmáticas. Su mecanismo de acción no se limita a efectos antitumorales debido a citotoxicidad directa (CDC, ADCC, ADCP), sino que también envuelve efectos directos sobre las células efectoras del sistema inmunológico como activación de linfocitos T. Daratumumab ha sido aprobado como parte de múltiples combinaciones tanto en el tratamiento inicial como en recaída. El isatuximab-irfc es otro MoAb dirigido contra CD38 que está también aprobado por el FDA en varias combinaciones para el tratamiento inicial y en recaída del MM.
En la actualidad los MoAbs han sido incorporados a todas las etapas del tratamiento del MM logrando obtener mejores respuestas terapéuticas. También los MoAbs son considerados una opción segura y conveniente como terapia de mantenimiento. Sus efectos secundarios más frecuentes son reacciones alérgicas e infección.
Terapia celular
El tratamiento conocido como CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) es un tipo de terapia celular en donde linfocitos o células T son extraídos del paciente y modificados en el laboratorio para que ataquen células cancerosas más efectivamente. Para esto a través de la biotecnología se les añade a los linfocitos T un gen para expresar un receptor especial que se une a una proteína específica de las células cancerosas del paciente. A este receptor especial se le conoce como receptor de antígeno quimérico o CAR (del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y luego se administran al paciente mediante infusión.
La terapia de CAR-T puede causar efectos secundarios peculiares, como el síndrome de liberación de citocinas (SLC), que puede causar fiebre, escalofríos, debilidad, tos, dificultad para respirar o dolor de garganta. También puede causar problemas neurológicos. Estos efectos secundarios son generalmente manejables, pero requieren un monitoreo constante para ser identificados y controlados a tiempo, especialmente al inicio del tratamiento.
Actualmente la terapia CAR-T ha demostrado resultados asombrosos en pacientes con MM con recaída de su enfermedad. En MM este tratamiento está dirigido al receptor BCMA (B-cell maturation antigen), que es uno de los receptores de proteína expresado de manera más abundante y selectiva. Esto lo ha convertido en un objetivo prometedor para nuevos tratamientos. El tratamiento de CAR-T ha sido capaz de producir respuestas terapéuticas completas en pacientes con enfermedad avanzada que han fallado a múltiples líneas de tratamiento y no tenían otras opciones terapéuticas. Actualmente, existen dos terapias de CAR-T aprobadas para el tratamiento de MM: idecabtagene vicleucel (Abecma) y ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), ambas dirigidas contra la proteína BCMA. Lamentablemente existen factores que se han convertido en un obstáculo para que la terapia de CAR-T sea accesible a todos los pacientes, como su disponibilidad limitada (solo puede ser administrado en centros especializados que sean certificados), tiempo de manufactura prolongado y alto costo.
Anticuerpos biespecíficos
Los anticuerpos biespecíficos (BiAbs) son otro tipo de inmunoterapia desarrollada para el tratamiento de MM. Estos anticuerpos se unen a dos receptores diferentes simultáneamente en las células T del paciente (CD3) y las células de MM (BCMA, GPRC5D). De esta forma funcionan como un puente, conectando las células T con las células de MM para activar una respuesta inmunitaria y destruir las células cancerosas. Hoy en día existe un gran interés de desarrollar, en adición a la terapia CAR-T, otros fármacos e inmunoterapias que ataquen BCMA. Los BiAbs son un ejemplo de esto.
Actualmente existen 3 BiAbs disponibles para el tratamiento de pacientes de MM refractario o en recaída que hayan recibido un mínimo de 3 tratamientos previos que incluyan un agente inmunomodulador, un inhibidor de proteosoma y un anticuerpo monoclonal. El primer BiAb en recibir la aprobación de la FDA para el tratamiento de MM fue el teclistamab, el cual está dirigido a la proteína BCMA. El enrantamab es otro BiAb aprobado para el tratamiento de MM que está también dirigido contra BCMA.
El talquetamab es el tercer BiAb aprobado para el tratamiento de MM. Contrario a los otros BiAbs disponibles, talquetamab está dirigido a una proteína distinta conocida como GPRC5D (G protein–coupled receptor class C group 5 member D). El GPRC5D es un objetivo atractivo en el tratamiento del MM debido a su expresión en células de mieloma y su ausencia en la mayoría de los tejidos sanos.
Al igual que la terapia de CAR-T, los BiAbs también pueden estar asociados a SLC y problemas neurológicos y por eso requieren de un monitoreo especial solo en la parte inicial de tratamiento.
Conclusión
No existe duda de que los descubrimientos y avances en el entendimiento de la biología del MM siguen dando lugar a nuevas terapias que son igual de efectivas y menos tóxicas que los tratamientos tradicionales. La inmunoterapia es un gran ejemplo de esta realidad. Gracias a la incorporación de la inmunoterapia en el tratamiento de MM se han logrado mejores respuestas terapéuticas que se mantienen por más tiempo. El campo de la inmunoterapia y terapia celular es uno que se sigue desarrollando cada día más y está teniendo un gran impacto en el tratamiento del MM. Actualmente se realizan múltiples estudios clínicos para definir mejor el rol de la inmunoterapia en el tratamiento de MM y los resultados son muy prometedores. La integración de la inmunoterapia en el tratamiento del MM podría representar la esperanza de una posible cura en un futuro.
Tratamientos de Inmunoterapia aprobados para el Mieloma Múltiple y sus diferencias
* Especialista en Trasplante de Médula Ósea de pacientes adultos, Clínica Malignidades Hematológicas - Hospital Centro Comprensivo de Cáncer UPR, Director Médico del Programa de Trasplante de Médula Ósea del Hospital Auxilio Mutuo
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